Criado pela prefeitura do Distrito Federal com o objetivo de produzir soros e vacinas contra a peste bubônica, o Instituto Soroterápico Federal foi incorporado à administração pública federal em 1900, por decisão do ministro da Justiça e Negócios Interiores, Epitácio Lindolfo da Silva Pessoa (1865-1942). A doença epidêmica já atingira a Europa e a América Latina e chegara ao porto de Santos no ano anterior, tendo o governo do Estado de São Paulo criado o Instituto Butantã, anexo do Instituto Bacteriológico de São Paulo, para produção de soros de Yersin contra peste bubônica, somente fornecido pelo Instituto Pasteur (Benchimol, 1990, p. 17).
No Rio de Janeiro o prefeito José Cesário de Faria Alvim (1839-1903), temendo o avanço da peste determinou a criação do Instituto Soroterápico, sob a direção de Pedro Afonso de Carvalho Franco (1845-1920) – que dirigia o Instituto Vacínico Municipal, criado em 1894 para produção da vacina antivariólica – e a direção técnica de Oswaldo Cruz (1872-1917). A fundação dos institutos, em São Paulo e no Rio de Janeiro, fez parte da conjuntura de institucionalização da medicina experimental e da difusão da bacteriologia, com a presença cada vez maior do laboratório como base para a busca de diagnósticos seguros e de terapêuticas exclusivas para as doenças.
Por outro lado, a possibilidade de uma nova epidemia acometer as cidades portuárias dos principais estados, notadamente a capital federal, era uma preocupação constante, em razão do alto índice de mortalidade, do elevado custo financeiro com as desinfecções e do potencial dessas doenças em suspender os serviços urbanos. Em 1893 a epidemia de cólera paralisara o fluxo migratório para o Rio de Janeiro, logo, a nova ameaça exigia uma resposta imediata do governo dado o risco iminente da peste bubônica.
O Instituto Soroterápico foi instalado na Fazenda Manguinhos, de propriedade da prefeitura do Distrito Federal, tendo se iniciado seus trabalhos em 25 de maio de 1900. No entanto, o novo prefeito Antônio Coelho Rodrigues (1846-1912), sob a alegação de dificuldades financeiras da municipalidade para mantê-lo, solicitou sua transferência para a administração federal. Assim, em 9 de maio de 1900, em resposta ao ofício n. 148, o Ministério da Justiça e Negócios Interiores assumiu a administração do órgão, inaugurado oficialmente em 23 de julho sob a designação de Instituto Soroterápico Federal.
O combate à peste bubônica foi contemplado por um crédito suplementar aprovado pelo decreto n. 3.823, de 10 de novembro de 1900, que incorporava ainda as despesas com o custeio e a folha de pessoal do Instituto Soroterápico. Alguns meses após sua inauguração oficial, em outubro de 1900, o Instituto Soroterápico já produzia a primeira leva de soro antipestoso. Em 1902, o barão Pedro Afonso se demitiu da direção do órgão, assumindo o cargo Oswaldo Cruz, que passaria a acumular com o comando da Diretoria-Geral de Saúde Pública (DGSP), por convite do ministro da Justiça e Negócios Interiores José Joaquim Seabra (1855-1942).
Francisco de Paula Rodrigues Alves (1848-1919) assumiu em 1902 a Presidência da República, tendo como uma de suas bandeiras o saneamento da capital federal, a reforma urbana e a modernização do porto. Uma série de decretos foi aprovada regulamentando a atuação da União na questão sanitária na capital federal e nos estados, através da DGSP. Já em 1904, foi aprovado o novo regulamento dos serviços sanitários a cargo do governo federal pelo decreto n. 5.156, de 8 de março de 1904. Coube ainda ao engenheiro Francisco Pereira Passos, prefeito do Distrito Federal, a missão de levar à frente o projeto de reurbanização da cidade, cabendo aos engenheiros Francisco Bicalho e Paulo de Frontin as reformas do porto e do centro do Rio de Janeiro, sucessivamente. Oswaldo Cruz ficou à frente das campanhas sanitárias que pretendiam erradicar as principais epidemias que frequentemente acometiam a cidade do Rio de Janeiro: febre amarela, varíola e peste bubônica, tarefa para a qual recebeu amplos poderes.
Parte integrante da estrutura do Ministério da Justiça e Negócios Interiores, o Instituto Soroterápico Federal passou à subordinação da 1ª Secção da Diretoria do Interior, pelo decreto n. 4.728, de 2 de janeiro de 1903. Em 1904, o decreto n. 5.156, de 8 de março, que deu novo regulamento aos serviços sanitários a cargo da União, colocou sob a dependência da DGSP o Instituto Soroterápico Federal, bem como a Inspetoria da Profilaxia da Febre Amarela, a Inspetoria de Isolamento e Desinfecção e os hospitais de isolamento, lazaretos e estações de desinfecção.
Mas foi em 1907 que o órgão passou por sua primeira reorganização, que consolidaria em seu regulamento as atividades já realizadas, além de conferir-lhe maior autonomia, subordinado diretamente ao Ministério da Justiça e Negócios Interiores. Pelo decreto n. 1.802, de 12 de dezembro de 1907, o órgão teve alterada sua denominação para Instituto de Patologia Experimental de Manguinhos, além de estabelecidas competências e estrutura. Por esse decreto foram ampliadas suas atribuições originais, ficando encarregado do “a) estudo das moléstias infecciosas e parasitárias do homem, dos animais e das plantas; b) questões referentes a higiene e zoologia; c) preparo dos soros terapêuticos e demais produtos congêneres, destinados ao tratamento e profilaxia da moléstia; d) escola de veterinária, compreendendo a patologia, a higiene e terapêutica, mas na medida dos trabalhos científicos ocorrentes” (Brasil, 1941, p. 139).
Oswaldo Cruz gozava de grande prestígio nacional, sua atuação à frente das campanhas de saneamento e a erradicação da febre amarela na cidade do Rio de Janeiro, em 1907, fizeram com que o Instituto de Patologia Experimental de Manguinhos fosse rebatizado com seu nome. Pelo decreto n. 6.891, de 19 de março de 1908, ficava alterada a denominação do órgão para Instituto Oswaldo Cruz, que ficava subordinado diretamente à pasta da Justiça e Negócios Interiores, com autonomia técnica e científica. Porém, em 1911, o decreto n. 9.196, de 9 de dezembro, reorganizou o ministério, ficando o órgão dependente da Diretoria do Interior, também responsável pelos serviços sanitários a cargo da União.
Em 1917, ano da morte de Oswaldo Cruz, o instituto que levava seu nome se consolidara como uma referência nos estudos sobre saúde pública. Da atuação nos centros urbanos que marcara os primeiros anos do órgão, vieram as pesquisas sobre as doenças que assolavam os sertões brasileiros. Para tanto, além das expedições científicas pelos portos marítimos e fluviais do Brasil (1905-1906), seguiram-se as realizadas no interior do país (1911-1913). O prestígio da instituição pode ainda ser dimensionado pela criação de filiais em Belo Horizonte (MG, 1906), Pelotas (RS, 1914), de breve existência, e São Luís (MA, 1919).
Em 1918, o decreto n. 13.159, de 28 de agosto de 1918, determinou que a manipulação e a difusão dos medicamentos oficiais, destinados ao combate das doenças endêmicas e epidêmicas no país, passariam ao encargo do Instituto Oswaldo Cruz. O ato informava ainda que seria instalada uma secção de medicamentos oficiais no instituto, com funcionários nomeados provisoriamente, até que o Congresso Nacional organizasse o quadro definitivo e fixasse seus vencimentos.
Com uma nova organização promovida pelo decreto n. 13.527, de 26 de março de 1919 o Instituto Oswaldo Cruz fica mais uma vez diretamente subordinado ao Ministério da Justiça e Negócios Interiores, mantida sua autonomia técnico-científica. Suas atribuições foram ampliadas, acrescidas da “execução dos serviços de medicamentos oficiais” e da “realização de cursos práticos relativos à microbiologia, à parasitologia e à zoologia médica” (Brasil, 1920, p. 262). Além de estabelecer suas competências e estrutura, o regulamento autorizava ainda o órgão a fundar novas filiais de acordo com a conveniência das pesquisas regionais e seus recursos. O instituto poderia também manter um hospital de estudos, especialmente destinado às moléstias microbianas e parasitárias do país, além de um hospital regional e um laboratório rural na estação de Lassance, Minas Gerais, na Estrada de Ferro Central do Brasil, destinados a estudos de patologia humana e zoologia médica (Brasil, 1920, p. 262).
Uma nova mudança em sua estrutura ocorreu em 1921, pelo decreto n. 14.629, de 17 de janeiro de 1921, que incorporou ao Instituto Oswaldo Cruz o Instituto Vacinogênico Federal, destinado à cultura, ao preparo e ao fornecimento da vacina antivariólica, que passava a constituir uma seção técnica. Em 1926 o Instituto Oswaldo Cruz teve seu novo regulamento aprovado pelo decreto n. 17.512, de 5 de novembro. O órgão manteve a subordinação ao Ministério da Justiça e Negócios Interiores, tendo sido integrado ao novo regulamento o preparo da vacina antivariólica, atribuição recentemente incorporada às suas atividades. O regulamento dispunha ainda sobre as filiais do instituto, tendo citado apenas as de Belo Horizonte e São Luís.
O decreto de 1926 consolidou as alterações sofridas pelo órgão desde o último regulamento, aprovado em 1919. O novo ato definiu como suas atribuições: estudos de patologia experimental, zoologia médica, veterinária, micologia, fitopatologia e anatomia patológica; estudos de higiene e saúde pública; estudos de fisiologia e química aplicada; preparo de produtos biológicos e químicos, destinados ao tratamento e à profilaxia das doenças do homem e dos animais; preparo de vacina antivariólica; execução do serviço de medicamentos oficiais; análise de soros, vacinas e outros produtos biológicos, colocados no mercado e realização de cursos práticos de microbiologia, zoologia médica e anatomia patológica.
Esse também foi o primeiro regulamento que apresentou a estrutura do Instituto Oswaldo Cruz organizado em unidades administrativas, não mais apenas os cargos que a compunham. A organização administrativa distinguia as seções científicas, administrativas e auxiliares. As unidades científicas eram compostas pelas seguintes seções: Bacteriologia e Imunidade, Zoologia Médica, Micologia Fitopatológica, Anatomia Patológica, Hospitais e Química Aplicada. Compunham as seções administrativas: Secretaria, Tesouraria, Zeladoria, Almoxarifado e Arquivo. As chamadas seções auxiliares eram: Biblioteca, Museu, Desenho, Fotografia e Microfotografia, Tipografia, Esterilização e Preparação de Meios de Cultura, Distribuição de Soros e Vacinas, Biotério e Cavalariças, Carpintaria, Conservação dos Imóveis e Estradas, Oficina de Encadernação e Oficina de Preparação de Ampolas e Aparelhos de Vidro.
Essa era a organização do Instituto Oswaldo Cruz quando teve lugar a Revolução de 1930, movimento político-militar que colocou Getúlio Vargas à frente do governo, rompendo com o domínio oligárquico que vigorara durante a Primeira República. A reforma administrativa iniciada pelo governo Vargas procurou ultrapassar o regime agrário exportador e incorporar novas demandas sociais impostas pelos centros urbanos, comprometida com o projeto de modernização do Estado. Dessa forma, foram estabelecidos dois novos ministérios, o Ministério da Educação e Saúde Pública (MESP) e o Ministério do Trabalho (MT). O MESP, criado pelo decreto n. 19.402, de 14 de novembro de 1930, subordinaria o DNSP e centralizaria as questões pertinentes às políticas públicas para a área, configurando um novo marco no processo de institucionalização da saúde pública no Brasil.